protease retroviral (PR)از نوع ویروس نقص ایمنی انسانی ۱ (HIV – ۱)در یک دهه پیش به عنوان یک هدف بالقوه برای طراحی دارو یی مبتنی بر سازه شناسایی شد. این تلاش بسیار موفقیت‌آمیز بود. تاکنون چهار دارو مورد تایید قرار گرفته‌اند و برخی دیگر تحت آزمایش‌ها بالینی قرار دارند. تکنیک‌های مورد استفاده در این مثال قابل‌توجه از طراحی دارو با کمک ساختار، NMR، مطالعات محاسباتی و سنتز شیمیایی پیشرفته بودند. توسعه این داروها با جزئیات مورد بحث قرار گرفته‌است. روش‌های دیگر برای طراحی مهار کننده‌های PR – ۱ PR براساس مفاهیم تقارن و جایگزینی یک مولکول آب که tetrahedrally بین آنزیم و بازدارنده‌های مناسب یافته‌است مورد بحث قرار گرفته‌است. ظهور جهش‌های دارویی ناشی از دارو منجر به از دست دادن سریع قدرت داروهای موجود و نیاز به تداوم روند توسعه می‌شود. اساس ساختاری مقاومت دارویی و روش‌های غلبه بر این پدیده ذکر شده‌است.
مقدمه
سندرم نقص اکتسابی ایمنی (ایدز)اولین بیماری همه‌گیر است که توسط یک پاتوژن ناشناخته به وجود آمده در طول قرن بیستم، دوره مربوط به توسعه مدرن علوم دارویی پدید آمد. این بیماری از ویروس نقص ایمنی انسانی ۱ (HIV – ۱)، عضو خانواده رتروویروس ها ناشی می‌شود. در آغاز این بیماری در اوایل دهه ۱۹۸۰، هیچ دارویی موجود در مقابله با ایدز شناخته‌نشده بود و عوامل دارویی کاملا جدید باید ایجاد شوند. اگرچه azidothymidine (AZT)، اولین داروی که برای مقابله با اثرات عفونت HIV – ۱ نشان‌داده‌شده، پیش‌تر به عنوان عامل ضد سرطانی بالقوه شناخته شده‌بود، پیشرفت سریع در درک ساختار و چرخه زندگی این ویروس منجر به توسعه بی‌سابقه دیگر دارو ها شد که هدف آن انواع پروتیین‌های ویروسی بودند. آنزیم ویروسی – ترانس کریپتاز معکوس (RT)، اینتگراز (PR)و پروتئاز ها (PR)- اهداف بدیهی برای کشف و طراحی دارو هستند. اولین دارو که باید شناسایی شد، مهار کننده‌های RT بود، که طولی نکشید که ساختار RT به خودی خود حل شد. با این حال، داروهای جدید RT – هدفمند، بازدارنده‌های nonnucleoside، در حال گسترش هستند که ساختار آنزیم را در ذهن دارند. حتی در حال حاضر، تنها داده‌های ساختاری پراکنده برای IN توضیح داده شده‌اند و هیچ دارویی در دسترس نیست. با این حال، رتروویروس پروتئاز می‌تواند بعنوان یک هدف بالقوه شناسایی شود، و کشف و توسعه بازدارنده‌های آن یک موفقیت غیر مناسب از داروشناسی مدرن و زیست‌شناسی ساختاری محسوب می‌شود. تحلیل توالی نوکلئوتید ژنوم HIV – ۱ به کشف این موضوع منجر شد که این ویروس دارای یک پروتئاز ویروسی است (HIV – ۱ PR). انتقال HIV – ۱ PR توسط هر دو جهش یا بازدارندگی شیمیایی منجر به تولید ذرات ویروسی نابالغ و noninfectious می‌شود در نتیجه عملکرد این آنزیم برای مونتاژ و بلوغ مناسب ضروری است. تعجب‌آور نیست که پروتئاز “HIV – ۱” بیش از یک دهه پیش به عنوان هدف اصلی طراحی دارو (گاهی به نام “منطقی”)شناخته می‌شد. تعجب‌آور است که تاکنون چهار دارو توسط اداره غذا و داروی آمریکا (FDA)تایید شده‌اند و چندین نفر دیگر در آزمایش‌های بالینی پیشرفته قرار دارند.
طراحی دارو | طراحی محاسباتی + {ویدیو ویژه بیوانفورماتیک دارو}
فرآیند کشف و طراحی دارو به کمک ساختار و کشف مواد بیوشیمیایی، از روش‌های بیوشیمیایی ساختاری مانند طیف‌سنجی پروتیین، NMR و زیست‌شیمی محاسباتی استفاده می‌کند تا سنتز داروهای بالقوه را هدایت کند. این اطلاعات می‌تواند به نوبه خود برای کمک به توضیح اساس فعالیت آن‌ها و بهبود توان و ویژگی ترکیبات رهبر جدید مورد استفاده قرار گیرد. کریستالوگرافی نقش بسیار مهمی در این فرآیند ایفا می‌کند. هشت سال گذشته شاهد یک انفجار مجازی از مطالعات کریستالوگرافی با هدف مشخص کردن ساختار PR اچ آی وی و کمپلکس‌های ضد HIV / بازدارنده در سطح اتمی بود. در واقع، سطح مشارکت کریستالوگرافی در این حوزه در تاریخ میدان بی‌سابقه است و بیش از ۲۵ آزمایشگاه در سراسر جهان ساختارهای بلوری این آنزیم را گزارش می‌کنند. بعلاوه، چندین ساختار دیگر توسط NMR حل شدند. این بررسی دانش ساختاری فعلی کمپلکس‌های بازدارنده مربوط به اچ آی وی و نحوه استفاده از این اطلاعات برای فرآیند طراحی دارو را مورد بحث قرار خواهد داد. این بررسی همچنین درباره حوزه‌های جدید و نوظهور تحقیقات – به ویژه مطالعات مقاومت در برابر بازدارنده‌های پروتئاز بحث و تبادل نظر خواهد کرد.
بحث و نتیجه گیری
مطالعات متعدد منجر به کشف و توسعه بازدارنده‌های PR اچ آی وی که در حال حاضر به عنوان داروهای ضد ایدز به تصویب رسیده‌اند، یک منبع منحصر به فرد از اطلاعاتی هستند که در آینده می‌تواند در دیگر تلاش‌ها برای طراحی دارو مبتنی بر سازه مورد استفاده قرار گیرد. بدیهی است که مطالعات ساختاری تنها بخشی از این فرآیند پیچیده هستند. تحلیل دقیق یک مجموعه بزرگ از ساختارهای بلور (مانند مثال، پایگاه‌داده PR اچ آی)می‌تواند یک دیدگاه شگفت‌انگیز به مساله تعاملات هدف – هدف و منجر به طراحی دارو های کارآمدتر کند. جفت شدن چنین داده‌هایی با دیگر مطالعات آزمایشگاهی و in vivo، امکان ارتقا فرآیند طراحی دارو را فراهم می‌آورد. همیشه نمی‌توان چنین داده‌هایی را به طور مستقیم با فعالیت‌های بازدارندگی به سوی یک سیستم خاص پیوند داد، اما در برخی جنبه‌ها، آن‌ها می‌توانند برای برآورد کیفی تاثیر خود استفاده شوند. برخی روش‌های دیگر برای طراحی بازدارنده‌های PR اچ آی وی در اینجا مورد بررسی قرار نگرفتند، زیرا آن‌ها به ایجاد داروهای موفق منجر نشده اند. یکی از این روش‌ها طراحی بازدارنده‌های dimerization است که براساس این مشاهده است که در pH بالاتر، PR اچ آی وی به شکل monomeric ارائه می‌شود. dimerization را می توان با لیگاند های با وزن مولکولی کم با نزدیکی به مناطق رابط dimer منع کرد. پپتیدهای اتصال کوتاه از ۱ PR برای اولین بار به عنوان مهار کننده‌های ضعیفی از پروتئاز و حتی مهار کننده‌های بهتری در مطالعات آزمایشگاهی ثبت شدند. تلاش‌های پی‌گیری تنها با موفقیت نسبی انجام شد. برخی از بازدارنده‌های جدید، Ki بهتری داشتند، اما هنوز مشخص نیست که آیا آن‌ها در واقع به منطقه رابط dimer وابسته هستند یا خیر.هیچ ساختار اشعه ایکس و تنها نمونه‌های غیرمستقیم مکانیزم مهاری پیشنهادی منتشر نشده است. Uhlikova و همکارانش مطالعه‌ای را منتشر کردند که نشان می‌داد طراحی بازدارنده‌های جدید، پیمانه‌ای که در یک مولکول فعالیت خود را به هر دو ناحیه فعال و دامنه dimerization ترکیب می‌کند. این بازدارنده‌های، طولانی‌تر از بلندترین بازدارنده‌های که تنها در محل فعال هستند، فعالیت مهار خوب و پروفایل PH نسبتا پایدار را نشان دادند. مضرات در چنین طراحی، طول و ویژگی پپتیدی بازدارنده است، چرا که مشخص نیست چگونه از تجزیه و تحلیل آنزیم سلولی جلوگیری کند.
تولید لوازم آرایشی{از خط تولید تا بازار فروش}
تمام بازدارنده‌های مورد بررسی در اینجا قابل‌بازگشت هستند، اگرچه برخی از آن‌ها خیلی محکم می‌چسبند. یک مفهوم امیدبخش دیگر طراحی مهار نشدنی PR اچ آی وی است، که قادر به پیوند کووالانسی به آنزیم کاتالیتیک آنزیم می‌باشد. مهار کننده‌های متقارن، برگشت‌ناپذیر با قدرت بالا، نتیجه آن بودند. اصل طراحی دارو این بود که حمله به مولکول آب کاتالیزوری در حلقه اپوکسید را فعال کند و یک پیوند کووالانسی بین بازدارنده و یکی از اسپارتات کاتالیتیک ایجاد کند. از آنجا که جهت حفظ جهت درست اپوکسید، ضروری است به طوری که بتواند تماس‌های مطلوبی را با دو aspartates سایت فعال ایجاد کند، چنین طرحی بسیار چالش برانگیز است. ارایه اصول کلی طراحی بازدارنده در این زمان دشوار است. خواص ساختاری ترکیبات تنها در نظر گرفته نمی‌شود؛ سهولت سنتز شیمیایی، وزن مولکولی کم، فراهمی زیستی، و پایداری نیز از اهمیت حیاتی برخوردار هستند. توسعه بازدارنده‌های پروتئاز به عنوان داروهای ضد ویروسی نشان داده‌است که حفظ شرایطی که تحت آن بازدارندگی اتفاق می‌افتد، هم در شرایط آزمایشگاهی و هم در شرایط ازمایشگاهی. پدیده مقاومت دارویی نیازمند آماده‌سازی نسل جدید دارو خواهد بود. اگرچه دانش اصول ساختاری مهار بسیار مهم بوده‌است، اما هنوز کاملا مشخص نیست که چرا برخی از ترکیبات موفق بوده‌اند، در حالی که برخی دیگر شکست خورده‌اند. بدیهی است که این حوزه به توسعه خود ادامه خواهد داد و منجر به طراحی داروهای جدید و قدرتمندتر خواهد شد.
ترجمه و گرد اوری توسط تیم طراحی دارو بیوکمپ
منبع
https://www.annualreviews.org/doi/full/10.1146/annurev.biophys.27.1.249
