۱۰ اسفند , ۱۳۹۸

بیوانفورماتیک و روش‌های محاسباتی برای تحلیل مدل‌های سرطان

organoids مشتق‌شده از بیمار (PDO)و xenografts مشتق‌شده از بیمار (PDX)همچنان به عنوان پلت فرم‌های بالینی مهم برای تحقیقات در مورد چشم‌انداز مولکولی سرطان، به کار خود ادامه می‌دهند. در حالی که مزایا و معایب این مدل‌ها به طور مفصل توضیح داده شده‌اند، این بررسی به بیوانفورماتیک و تکنیک‌های بیوانفورماتیک تمرکز دارد که توسعه مدل بالینی را همراهی می‌کنند. ما در مورد قدرت و محدودیت‌های فن‌آوری‌های مورد استفاده در حال حاضر، به خصوص “اومیک و بیوانفورماتیک“، در پرداختن به “اثربخشی” مدل‌های کلینیکی و هم برای شناسایی تومور و نیز کاربرد آن‌ها در شناسایی درمان‌های بالقوه بحث می‌کنیم. ما pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC)را به عنوان یک مطالعه موردی انتخاب کردیم تا وضعیت این حوزه را برجسته کنیم، و راه‌های جدیدی را برای توصیف ویژگی‌های بیوانفورماتیک مدل‌های بالینی ارایه کنیم.

تولید لوازم آرایشی{از خط تولید تا بازار فروش}

مقدمه

تعداد رو به افزایشی از مدل‌های کلینیکال در حال افزایش به عنوان سیستم‌های بیولوژیکی جانشینی است که وعده ی روشن کردن عوامل بیماری زا را می‌دهد، و فرض می‌شود که برای آزمایش بالینی بالینی موثر هستند. این شامل طیف وسیعی از سلول‌های مهندسی شده و بافته‌ای از پیچیدگی متفاوت ژنومی است که هر دو مدل in vivoو in vitro را پوشش می‌دهد. در طول دهه گذشته تحقیقات سرطان، انفجاری از تومور مشتق از بیمار (PDX)و organoids مشتق از بیمار (PDO)برای انواعی از انواع سرطان‌ها رخ داده‌است. توسعه این مدل‌های کلینیکال به طور خاص به منظور خدمات‌رسانی به اهداف چندگانه: باز ارایی ژنتیکی و فنوتیپ تومور، ارزیابی دینامیک‌های تکاملی سرطان، تحلیل مکانیسم پیشرفت سرطان، و شناسایی درمان‌های بالقوه مناسب است

مدل‌های PDX و PDO برای آزمایش دارو به صورت شخصی، استفاده از خطوط سلولی سرطان انسان برای چند دلیل اصلی را کنار می‌گذارند. محیط مصنوعی خطوط سلولی سرطان انسان جمعیت‌های همگن تولید می‌کند که دیگر از نظر ژنتیکی به تومور اصلی اشاره نمی‌کنند و تفاوت‌های قابل‌توجهی در پروفایل های بیان ژن‌ها وجود دارد. مدل‌های PDX توسط گرافت برداری از نمونه‌های تومور و ورود به بدن موش توسط جراحی ساخته شده‌اند و می‌توانند با گذر متوالی در موش‌ها تکثیر شوند. Organoids از سلول‌های بنیادی (سلول‌های بنیادی پر توان یا سلول‌های بنیادی بالغ)مشتق می‌شوند که درمحیط سه بعدی در Matrigel همراه با عوامل niche رشد می‌کنند؛ این مدل‌های موجود در شرایط ازمایشگاهی از ساختار in vivo بافت اصلی تقلید می‌کنند، و می‌توانند با استفاده از روش‌های اسید نوکلییک و پروتئومیک مشخص شوند.

استفاده از درمان‌های ضد سرطانی با استفاده از مدل‌های PDX و PDO بر دو جهت اصلی تمرکز دارد. اولی، پزشکی دقیق و شخصی است. فرض اساسی در اینجا این است که پیچیدگی تومورهای انسانی، و محدوده است متعاقبا واکنش‌های فارماکولوژیک، متفاوت از بیمار به بیمار است. organoids خاص بیمار برای درمان فرد گرایانه بیماران سیستیک فیبروز همراه با موفقیت انجام شده‌است.

و هم چنین به عنوان اثباتی بر مفهوم و محرک آزمایش دارویی در organoids در میان انواع مختلف سرطان خدمت کرده‌است. مدل‌های PDO به دلیل استفاده از فریم زمانی کوتاه‌تر و تطبیق پذیری برای تولید طیفی از داده‌های حساسیت به دارو، به یک مدل بهتر تری برای PDX تبدیل شده‌اند. علاوه بر مقیاس کوچک، درمان فرد به فرد با مقیاس کوچک، مدل‌های PDX و PDO برای هدف در تصمیم‌گیری کلینیکال مورد استفاده قرار می‌گیرند. در این زمینه، هدف این است که تنوع جمعیتی را ثبت کرده، و از آن، تغییرات ژنتیکی قابل اقدام بالینی را شناسایی کنیم.

صفحات دارو بر پایه جمعیت همچنین بینشی را در مورد مکانیسم مقاومت درمانی همانند مقیاس بزرگ – فنوتیپ را فراهم می‌کند. یک نمونه مناسب از این روش، یک صفحه بر پایه جمعیت مبتنی بر دارو است که بر روی “دایره‌المعارف PDX”، یک کتاب از ۱۰۰۰ مدل PDX در سراسر گستره‌ای از سرطان‌هابه وجود امده است. Gao و همکاران در این صفحه از یک رویکرد آزمون ۱ * ۱ برای ارزیابی پاسخ‌های جمعیت به ۶۲ درمان در ۶ شاخص استفاده کردند و از مدل‌های PDX استفاده کردند که دارای مجموعه متنوعی از جهش‌های محرک هستند. آن‌ها از طریق این تجزیه و تحلیل، کاندیداهای درمانی را شناسایی کردند که با استفاده از مدل‌های آزمایشگاهی درک نشده بودند، و موفق به استفاده از این پانل بزرگ برای اعتبار سنجی پیشین حساسیت دارو شدند.

طراحی دارو | طراحی محاسباتی + {ویدیو ویژه بیوانفورماتیک دارو}

چه برای درمان دقیق و یا بررسی گسترده جمعیت، استفاده از پروفایلینگ اومیک، و بیوانفورماتیک و تجزیه و تحلیل زیست‌شناسی محاسباتی، نقش بزرگی در ارزیابی صحت مدل ایفا کرده‌اند. برای درمان دقیق، پروفایل های تک و چندگانه اومیک برای ارزیابی اینکه آیا تغییرات مولکولی در بیمار در هنگام پیوند به مدل بیماری شناسایی می‌شوند، به کار گرفته می‌شود. برای صفحات گسترده جمعیت، این سکوها برای برجسته کردن طیف وسیعی از تغییرات ژنتیکی مورد استفاده قرار می‌گیرند (در برخی موارد، تومور)، زمانی که تومورهای سرطانی در داخل بدن یا مدل‌های ازمایشگاهی شکل می‌گیرند.

ترجمه و گردآوری توسط تیم بیوکمپ